多晶型广泛存在于药物和精细化学品结晶过程中，不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度及加工性能等方面可能存在显著差异。因此，实现晶型的可预测、可重复制备一直是结晶科学与制药工程领域的重要课题。溶剂蒸发结晶必然伴随气-液界面，但该界面究竟只是被动边界，还是能够在成核前主动调节分子排列并选择晶型，长期以来缺乏直接的结构证据。

图. 设计结晶实验揭示气液界面独特的成核行为

针对这一问题，研究团队以构象柔性且具有丰富多晶型的氟灭酸（FFA）为模型体系，系统比较了液膜表面蒸发、静态溶液蒸发、搅拌蒸发以及表面活性剂扰动等结晶方式。结果发现，在完整气-液界面条件下，初始浓度显著改变晶型选择：低浓度主要生成晶型I，中等浓度窗口内出现亚稳晶型IV，高浓度则转向晶型III；而通过持续搅拌或加入Tween 80扰动界面后，浓度依赖现象完全消失，各浓度均得到晶型III。该结果表明，浓度依赖的多晶型行为并非简单源于体相热力学，而是由气-液界面成核路径所主导。

为捕捉成核前的瞬态结构，团队在上海同步辐射光源BL02U2线站开展原位掠入射广角X射线散射（GIWAXS）实验，实时追踪不同浓度下气-液界面的分子组装过程。低浓度体系由具有取向偏好的短程π-π关联逐步演化为介观有序结构，最终形成晶型I；中等浓度体系出现多种局部特征距离并逐渐有序化，与晶型IV中混合构象和多样堆积方式相对应；高浓度体系则表现出不同的主导堆积关联和更快速的致密化重组，最终形成晶型III。原位结果直接建立了界面预成核组装路径与最终晶型之间的结构关联。

进一步结合核磁共振、分子动力学（MD）及ChemShell嵌入簇QM/MM计算，研究揭示气-液界面会引起FFA分子的界面富集、取向偏置和构象重新分布，并改变不同构象关联基元的相对稳定性。低浓度下，界面优先稳定与晶型I相关的构象及其氢键与π堆积基元；随着浓度升高，分子富集和FFA-FFA相互作用逐渐削弱表面取向约束，构象III及其致密堆积基元占据主导，从而推动成核晶型由I向III转变。

2026年7月7日，相关研究以“Interfacial Nucleation Pathways Governing Polymorph Selection Revealed by Synchrotron-Based In Situ GIWAXS and Molecular Simulations”为题发表在《Journal of the American Chemical Society》上。我校刘裕讲师为第一作者，周明东教授为论文共同作者，天津大学汤伟伟、龚俊波教授与伦敦大学学院C. Richard A. Catlow教授为共同通讯作者。